Centro agricolo e minerario dell'isola omonima, si stende su di un colle che scende a mare. La cittadina sorge sul sito di un antico insediamento nuragico e della successiva base fenicia di Sulcis (fondata attorno al VIII secolo a.C). Gli antichi naviganti, come ricorda Tolomeo, la chiamavano Insula Plumbaria, per le sue miniere di piombo argentifero. In epoca romana fu poi un municipio, con propri magistrati, sacerdoti ed un ordinamento civile autonomo. Di quel lontano passato rimangono numerosi reperti oggi custoditi nel museo archeologico. All'interno del complesso espositivo si possono ammirare materiali di epoca fenicia e cartaginese, provenienti dal tophet, una spaccatura della roccia dove avevano luogo i sacrifici e dalla necropoli. D'epoca romana è il bellissimo mosaico che raffigura delle fiere. L'isola venne ribattezzata Sant'Antioco in onore di un martire africano che si rifugiò nelle catacombe che si snodano sotto la parrocchiale costruita nel secolo XII su un edificio paleocristiano, che ospita il sarcofago che potrebbe aver accolto le spoglie del santo. Un tempo sull'isola era celebre per le stoffe color rame di bisso o seta marina, una sostanza filamentosa proveniente da una conchiglia bivalve chiamata Pinna nobilis: oggi le attività tradizionali comprendono la tessitura di tappeti e l'intreccio di giunco o di foglie di palma nana.