Nel Medioevo era il centro più importante dell'Alta Valle Tiberina. É racchiuso tra mura cinquecentesche che ancora proteggono le antiche case-torri, gli edifici gotici e i palazzi. Vi nacque nel 1420 uno dei più grandi pittori di tutti tempi, Piero della Francesca. Nella Pinacoteca civica si possono ammirare alcune delle opere dell'artista tra cui il grande affresco della Risurrezione di Cristo, capolavoro del 1463, un polittico della Madonna della Misericordia e un busto di San Giuliano. L'elegante casa del pittore, probabilmente da lui stesso progettata, è oggi sede del Centro studi della Fondazione Piero della Francesca. Da vedere anche il Duomo, in stile romanico-gotico, i palazzi Pichi-Sermolli, Aggiunti e delle Laudi, la bella Fortezza Medicea, progetto del Sangallo, e la chiesa duecentesca di San Francesco. Per gli appassionati di tradizioni medievali segnaliamo il Palio della Balestra, gara in costume tra i balestrieri di Sansepolcro e quelli di Gubbio. La contesa si disputa la seconda domenica di settembre.